截至2022年11月23日，据健康界统计，中国临床试验注册中心共公布了63834个各类已注册临床研究，大部分由医疗机构的临床医生发起。即「由研究者发起的临床研究」，也称IIT（investigator initiated trial）。
不同于制药企业申办的研究（industry sponsored trial， IST），IIT不以新药/器械产品注册为目的，更关注企业不愿涉及的领域，如诊断或治疗手段探索、药品适应证拓展等。
浙江大学医学院附属儿童医院（下称「浙大儿院」）副院长毛建华向健康界介绍，浙大儿院儿科IIT数量非常大，是同期IST的数十倍，发起总量上百个。这主要是因为IIT可以弥补IST的不足。
一直以来，儿药研发面临研发工艺复杂、安全性要求高，且面临医学伦理的挑战，故药企缺乏儿药研发动力。
因此，「用药靠猜，剂量靠掰」成了临床常态。此外，如罕见病、肿瘤等临床需求迫切、患者发病严重，但现有疗法难以满足的疾病，都是IIT的重要研究领域。
当下的中国临床试验面临「原始创新能力不足、知识产权占比比较低、基础和临床结合不紧密」等问题，「IIT正是这一创新的重要步骤和源泉。」中国医学科学院血液病医院副院长张磊总结道。
医院为何如此关注IIT？
在IIT中，临床医生作为研究发起方，更了解临床需求，可以前沿性探索疾病的诊断、治疗、康复、预后、病因、预防及健康维护等活动。
「临床工作者取得初步成果后，通过企业转化，最终产出可以广泛应用于临床的产品。」谈及IIT的价值，毛建华一言以蔽之。
近年来，国家在鼓励医疗创新方面发布一系列政策。
北京市于2019年发布《关于加强研究型病房建设的意见》，2022年印发《关于加快促进研究型病房优质高效发展的若干措施》，旨在推动医院向医疗、教学、科研并重的医学中心转变，实现高水平临床研究自立自强。
在IIT方面，2021年国家卫健委发布《医疗卫生机构开展研究者发起的临床研究管理办法（试行）》，另有《设计人的生物医学研究伦理审查办法》、《干细胞临床研究管理办法》可作为IIT相关管理、指导办法。
政策鼓励下，越来越多的医疗机构开始主动参与IIT项目。
以中国医学科学院血液病医院为例，2016年-2022年，医院开展的IIT项目数量逐年递增，分别为17项、7项、14项、38项、49项、54项。「这也说明我们临床大夫对IIT高度关注、高度上心。」张磊向健康界表示。
高质量的IIT不仅能为临床指南制定或更新提供依据，还能用于支持新适应证的申报，为疾病诊疗质量标准化和费用控制提供基本依据，进而促进临床实践的进步。
然而，实际推行中，这一工作面临巨大的挑战。这关乎技术、伦理、信心，还有钱……
「赌」一把医学是不确定的科学和可能性的艺术。相比有指南与临床路径为依据的常规治疗，IIT更是一次临床的「冒险」。
「生死只有概率，但没有定数。有时候需要的是患者和医生一起‘赌一把’的勇气。」作为一名主导过多个IIT项目的临床医生，解放军总医院儿科医学部学术委员会主任、主任医师、教授邹丽萍对此深有体会。
2010年，邹丽萍接诊了一位罹患结节性硬化症的患儿。患儿病情很严重，癫痫发作频繁，「最多一天抽200多次」。
邹丽萍于2012年发表在《中华神经医学》杂志的文章中详细记述了这名患儿的情况：
9月龄时(2011年10月)，于我院进行第二次ACTH+硫酸镁治疗三周。因为发作控制不满意加用丙戊酸钠口服液。虽然也有2种抗癫痫药物，但痉挛发作仍然达最多7-8次，每串最多40-50下。随着发作时间的延长和癫样发作控制的不佳，患儿出现了明显的精神运动发育倒退，10月龄时仍不能坐、不能翻身、竖头不稳。
在查阅了大量文献后，邹丽萍发现用于治疗癌症的一款老药「雷帕霉素」可能对结节性硬化症有效。但是当时放眼全球，也没有雷帕霉素用于结节性硬化症的人体实验先例。
研究者发起临床试验大致包括准备阶段、实施阶段和结束阶段。张磊对健康界介绍，准备阶段主要是提出问题，并进行可行性探讨，如「能否招募到患者？需要入组多少患者？有没有药品或经费的支持？」等。
在研究的实施阶段，需要根据临床问题设定研究方案，并以研讨会形式验证方案的可行性、科学性、先进性。临床研究方案需要经过学术审查、伦理审查，并完成注册、保险购买后，才能付诸实践。
在患儿家属沟通，并详述了治疗风险和可能的不良后果后，患儿妈妈告诉邹丽萍，「我孩子不治也是死，为什么不试一下呢？」
邹丽萍开始「雷帕霉素用于结节性硬化症合并婴儿痉挛症」的首例临床实验。
治疗效果非常显著：在治疗后3个月复查时，患儿成串痉挛发作消失，智力发育较前进步，出现呀呀学语，且肌力、肌张力改善。1岁4个月复查头颅MRI和CT可见颅内病灶较前减少，脑电图高峰失律较前好转。
截至目前，邹丽萍已经积累了两千多例结节性硬化症病例。雷帕霉素用于结节性硬化症合并癫痫的临床治疗，已经成为中国临床上的常识。
不过邹丽萍并没有止步于此，考虑到雷帕霉素的超适应证用药导致医保报销难，给患者及其家庭带来沉重的负担。邹丽萍正带领团队与相关部门商讨药品保障可及。
「我们希望雷帕霉素这个源于我国真实世界研究的临床药，有朝一日能够进入医保目录。」邹丽萍对健康界说。
这是一个通过IIT使中国专病临床走在世界前沿的典型案例。在张磊看来，IIT的发起原动力或许和奖金、发表论文、学术地位、个人兴趣等都相关，但更重要的是创新，是对学术、对诊疗指南的推动。
钱从哪来？浙大医学院附属儿童医院肾脏内科主治医师刘飞介绍，IIT主要是由医疗机构自行立项管理，启动程序的复杂程度，较IST而言有大幅度降低。
但这也意味着，IIT在筹资上面临更多挑战。
目前，我国IIT的资金来源主要包括：科研经费、医疗机构专项经费、企业资助以及少数来自公益组织和社会团体的捐献。但这和海外成熟的筹资模式相比，仍有差距。
在美国，IIT资金主要来源于美国国立卫生研究院（NIH）资助和私立基金会（疾病基金会）等民间机构资助。在欧洲，IIT仅允许药厂为项目提供药物，并在结果发表前参与审核，不承担申办者责任。在日本，政府政策支持多中心研究开展，并通过行业协会促进机构间的合作。
「IIT在中国是缺乏费用的。」邹丽萍直言。
一份于2018年刊发在《中国新药与临床杂志》，来自全国231个医疗机构259份调研结果也证实了这一点。
调研结果显示，231个医疗机构中仅60个机构有资金支持。分析认为，设立临床研究基金对 IIT 开展有明显促进作用：
「有资金支持的机构，对IIT开展有兴趣的比例占了95%（57/60）；而没有设立专项资金的199个机构中， 对IIT开展有兴趣的占83.4% （166/199）， 且其中感到 ‘心有余而力不足’者占 83.7% （139/166）。」
研究经费不足，不仅影响研究者的研究积极性，也影响患者的参与意愿。
邹丽萍至今仍记得一个「肾脏上腺白质营养不良」（ALD）患者的案例。ALD是一种会影响运动、视力、智力以及精神的罕见遗传代谢性疾病，患者多在儿童期就会发病，最终出现完全瘫痪，患者会因呼吸功能受阻、出现感染等状况导致死亡。
2019年，邹丽萍及其团队开展了ALD的IIT。经过专家委员会审核及伦理委员会审查，同年12月10日，一名37岁的ALD患者接受了首次注射治疗。
邹丽萍回忆，治疗效果很不错。「他两周之后手可以松开了，此前手一直都在肩头，治疗后可以放平到胸前。当时我们特别希望他能留在北京，找个房子住下来，继续治疗。」
不过，出于经济问题考虑，患者的父母还是希望能回家慢慢调养。
有数据显示，一个罕见病患者平均要看8个医生，经历过2-3次误诊后才能确诊，部分罕见病患者的平均确诊时间长达5-7年。也就是说，患者在找到合理的治疗方案前，往往就已经耗费了大量资金。
所以即便IIT可以为患者提供免费的药物和临床住院费用，其他自付费用也可能仍是患者家庭无法承受的负担。
回家后的一天夜里，患者突然呼吸困难，没有抢救过来。
「从接受治疗到离世，只有三个多月的时间。」邹丽萍告诉健康界，「这对我们来说是一个非常大的打击，他父母很后悔，我也很难过。我一直在想，如果有足够的科研经费，我们就能把他留在单间，照顾得更好。」
为什么中国和国际差距这么大？黄如方是蔲德罕见病中心发起人、主任，一个有着20年经验的「老公益人」。2019年，当他开始调研罕见病的科研和医学转化工作时，感到了两个「不可思议」：
「中国是全球第二大经济体，但全球现有600多个罕见病药物，几乎没有一个是中国自主研发、生产的，在药物研发上，我们和国际差距这么大；美国大概有1/3的罕见病药物，最开始的驱动力来自患者家庭或公益基金，但这样的机构在中国却没有。」
这暗含了两个重要趋势：中国罕见病药物自主研发大有可为，以公益基金驱动或许可以成为创新模式。
Špela Miroševič是一位罕见病患儿的母亲，也是一位癌症科研人员。她的孩子Urban 9个月大时，被确诊为CTNNB1综合征——该疾病因为确诊患者极少（全球仅400例左右），甚至只能以基因代号命名。
CTNNB1综合征没有有效的疗法，患者常被误诊为脑瘫，会出现智力障碍、发育迟缓及语言迟缓症状。约70%的患者不会说话，超过90%的患者会出现特定面容和视觉异常。
「我们不能指望制药公司研发药物，因为患者的数量太少，难以分担研发成本和风险。」Špela表示。为了找到治疗方法，她成立了全球首家CTNNB1基金会，研究该疾病的基因疗法。
确诊后若无有效疗法，罕见病患者的每一天都是在和时间赛跑。也正因此，患者及其家庭发起的「救命研究」，其效率是有目共睹的：
2021年底，CTNNB1基金会首次募集了50万欧元，开始研发细胞和动物模型；2022年中期，筹集了100万欧元，开始体外研究；目前，正进行该疾病自然史研究，并计划在2023年初进行体内研究。
为了给更多CTNNB1患者带来帮助，基金会还在与Columbus基金会和制药公司Viralgen展开合作，计划2024年进行生产工艺和临床研究。
国际上，类似的案例不胜枚举：
庞贝病患儿父亲John Crowley通过成立基金会，在全球范围内资助庞贝病研究，仅用5年时间，就推动了一款疗法进入人体临床试验。2005年，由约翰家庭主导的酶替代疗法NZ－1001在美国食品药品监督管理局（FDA）获批上市，这距离女儿确诊只有7年。
粘多糖贮积症患儿母亲Karen Aiach为了给孩子治病，成立非盈利组织，从患者团体中募集资金，用于疾病科学研究。该项目仅用5年就完成了动物实验到人体实验，2020年，Lysogene针对黏多糖贮积症Ⅲ型 A 的临床试验被FDA授予快速审批资格，同期，该项目进入国际多中心三期临床试验阶段。
诸多国际案例，启发了黄如方探讨公益科研新模式。2022年国际罕见病日，黄如方联合11位科学家和企业家共同成立了瑞鸥公益基金会，以罕见病科研和医学转化为己任。
「我们希望通过公益的力量，成为推动全球罕见病科研及转化的创新引擎，让更多科学家尽快将研究成果转化到临床应用上，这是唯一的核心目标。」黄如方对健康界表示。
「金石计划」是瑞鸥公益基金会重要规划之一。黄如方介绍，其核心价值是受患者家庭的委托，募资给科研研究者，「IIT就是最后的终点，而不是以注册的、商业化的临床研究为目标。这样才有快速推进和低成本控制的可能。」
过去，罕见病的诊疗存在大量的信息不对等，患者找不到医生、医生找不到患者是常态。
上海春田医管创始人、同济大学附属上海市第一妇婴保健院原院长段涛告诉健康界，作为一个产科医生，他也有很多困扰。
「最近，有儿科医生告诉我们他们没病人了，为什么？因为病人都在我们手里。」随着医疗技术手段的进步，产前诊断与干预已经能解决大多数常规的出生缺陷，剩下的疑难复杂疾病则需要产科医生、儿科医生联手方能成效。
「我们在找儿科医生，他们也在找我们。我有一种感觉，在罕见病领域各方都想做同样一件事儿，但是没有一个真正的平台能解决这件事儿。」段涛说。
如果把视角再扩大到罕见病科研与转化，则更是需要政府部门、医药企业、科研机构、第三方服务机构、资本等协力参与，其复杂性、困难度会更多。
不过，欧美发达国家的成熟经验或许能给我们带来启发。上述多个由公益基金资助、大学研究所及医疗科研机构发起的IIT项目，最终通过药企企业介入，实现了科研转化。
只是，对于仍处于发展初期的中国来说，这条路还要走多久？市场及资本能否接受？仍是一道待解题。
（注：文内专家观点部分来自2022首届中国罕见病科研及转化医学大会。）
参考资料：1、经历3次误诊才确诊，平均时长5-7年！背后是他们的无助和绝望，潘宏信，
2、能见度|罕见病治疗，一位医者的见证 ，健康报，
3、雷帕霉素治疗结节性硬化症合并婴儿痉挛症一例报告并文献复习，邹丽萍，《中华神经医学杂志》，2012年5月
4、18个患者家庭药物研发的自救之路，瑞鸥公益基金会
「诊疗」是罕见病患者面临的第一道关，多学科协作（MDT）是提升罕见病诊疗能力的重要研究方向。
在此背景下，健康界发起「罕见病MDT能力建设」系列案例征选活动。
活动主题围绕协作网建设、制度保障、儿专科建设、预防早筛、诊疗流程、专科建设、科研转化、临床药学展开。
入围案例将有机会获得健康界年度奖项等相关荣誉。欢迎各医院、科研机构、企业踊跃报名，为推动罕见病MDT诊疗能力建设贡献合力。
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